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                    血脂分析臨床應用若干基本問題
                    時間:2016-06-05   瀏覽:1264次

                    血脂、脂蛋白、載脂蛋白測定已廣泛應用于動脈粥樣硬化(AS)性心血管病流行病學與臨床。測定血脂的目的是評估血脂水平對AS性疾病發生的危險程度,而不是用于AS性疾病(如冠心病)的診斷。但對于高脂蛋白血癥與異常脂蛋白血癥,血脂測定則為必要的診斷指標。

                     

                    1 危險因素概念

                     

                    人體的某些生理特征對某些疾病的發生有一定程度的關聯,籠統地稱這些特征為某中疾病的危險因素,現在這一名詞不僅用于生理、指標,也用于生活方式,例如吸煙、行為模式和特點等。

                     

                    國外許多文獻中普遍重視血脂異常(包括高TC、高LDL-C、高TG、低HDL-C)與AS的關系,但是血脂高低只用于AS性疾病的危險性估計,以冠心病為例,它是一種多因素疾病,血脂異常只是冠心病的主要危險因素之一。例如:高TC者發生冠心病的較多,但不是所有高TC者都發生冠心病臨床事件,我國多數冠心病TC接******均水平,TC明顯增高的只有20% ~30%的病例。此外其他疾病也有引起TC升高的。臨床上要求一項診斷指標有高靈敏度與高特異性,對于冠心病來說,TC既不特異也不靈敏,因此TC雖是某些脂代謝疾病(如家族性高膽固醇血癥)的診斷指標,但不是冠心病的診斷指標,而只是冠心病的危險因素。

                     

                    事實上冠心病診斷標準中并未列入TC這一項,其他血脂指標如LDL-C、apoB、HDL-C、apoA Ⅰ、Lp(a)等大都可以反映脂代謝狀態,也用作冠心病風險程度的估計,但都不是冠心病診斷的指標。臨床上習慣于把生化檢驗項目當作診斷指標看待,不少臨床研究論文中在評價一項新的血脂指標時,由于其平均值在冠心病與對照組之間有統計學上的差異,就輕率地說這項指標可以用作冠心病診斷,這是錯誤的。群眾中有兩種人,一種人對高脂血癥不重視,疏忽大意,而另一種人則過分計較血脂的變動,害怕患了冠心病,錯誤地把血脂當作冠心病的表現,這種錯誤認識可能來自醫藥衛生工作者及科普讀物的誤導。有必要糾正這種認識上的偏差,避免把危險因素當作診斷指標看待,才能做到血脂分析的合理應用,恰如其分地評價其應用價值。

                     

                    2 參考值概念

                     

                    長期以來普遍應用“正常值”一詞,而很少有人提出疑問,其實“正常”的概念是很含糊的,生化指標的測定值大都沒有明確的“正常”與“異常”界限。20年來學術界普遍采用“參考值”與“參考范圍”代替習慣用的“正常值”與“正常范圍”。參考值是在指明的特定條件下用特定的方法所得到的生理、生化參數。以血清TC為例,沒有明確的所謂“正常范圍”,它因人群的生活條件而異。世界各地人群的平均水平相差懸殊,例如某些非洲民族的TC平均值低到3.1mmol/L (120mg/dl),歐洲有人高達6.98mmol/L (270mg/dl)的,北京中年人大致在4.65~4.91mmol/L(180~190mg/dl), 而四川彭縣中年農民只有3.36mmol/L(130mg/dl)。

                     

                    同樣是北京機關工作人員,TC水平也因工作與生活環境而異。所以調查所得TC數據應稱為“參考值”而注明特定條件(如地區、時間、性別、年齡、生活水平、健康狀況、樣品采集處理方法、測定方法、統計方法…等)。“參考值”一詞一般不加“定語”,有人寫成“正常參考值”,“生理參考值”等等都是錯誤的。對于TC水平高低的劃分,現在通常依據是否易患AS性心血管病而劃分為“合適水平”、“邊緣水平”與“危險水平”,避免應用“正常值”一詞,也不建議用“理想水平”、“最適水平”,以為后兩者也是難以確認的。總之“參考值”是在特定條件下調查所得的數據,但高低劃分是人為的,是依據大量流行病學調查資料及臨床經驗通過專家討論制定的,所以“參考值”因不同地區、不同人群而異,但劃分標準應是全國統一的。

                     

                    3 血脂合適水平與危險水平的劃分

                     

                    因各地區血脂參考值不同,如果以統計學方法制定參考值范圍,則各地有各自的高血脂標準,很不一致,以往文獻中增有許多討論。但八十年代以來主張以顯著增高冠心病危險的水平作為高TC血癥,其他血脂指標(TG、HDL-C與LDL-C)也都按這一原則作高低分類,同時也根據危險水平進行干預及制定治療目標。根據美國的前瞻性研究資料(MRFIT,36萬人,6.5年),如果設TC5.2mmol/L(200mg/dl)時冠心病死亡的相對危險(R.R)為“1”,則3.9、6.5、7.8 mmol/L(150、250、300mg/dl)時R.R分別為“0.7”“2”“4”,故TC6.5mmol/L(250mg/dl)是明顯增高冠心病危險的水平。

                     

                    TC低達3.9mmol/L(150mg/dl)時冠心病少見,到底TC低到什么水平才不會發生冠心病呢?現在多數人認為沒有閾值,但通常認為TC3.9mmol/L(180mg/dl)是安全水平,我國人民TC水平較低,冠心病也比歐美國家少得多,有人認為TC4.7mmol/L(180mg/dl)以上冠心病發病率有所增加。

                     

                    1984年美國國立衛生研究院(NIH)統一認識會議上,普遍認為有25%的美國人TC處于危險的高水平,所以制定人群血漿TC的75百分位水平,作為40歲以上成年人的中度危險水平。現在美國膽固醇教育計劃NCEP-ATPⅢ報告(2001)中以TC<5.2mmol/L(<200mg/dl=為合適水平,5.2~6.2mmol/L(200~239mg/dl)為邊緣性增高。≥6.2 mmol/L(≥240mg/dl)為高TC血癥,制定HDL-C<1.0mmol/L(<40mg/dl=為冠心病危險水平,≥1.6mmol/L(≥60mg/dl) 作為“負危險”因素,將LDL-C劃分為5個層次,對TG分為4個層次。歐美許多國家也都制定有類似的劃分標準及干預指南,但有的只是根據經驗制定,沒有大量人群的研究資料為依據。中華醫學會心血管病學會討論制定了我國的“高脂血癥防治建議”,具體規定與歐美的標準比較見表1,治療目標見表2。此種方案應通過實踐而不斷修正。

                     

                    4 AS性心血管脂類危險因素指標的選擇

                     

                    美國NCEP-ATPⅢ指定的項目是我們所說的“老三項”,即TC、HDL-C與TG測定,由此計算LDL-C,我國血脂異常防治建設中所規定的也是這4項,在一般臨床應用中這4項已經足夠。

                     

                    筆者在冠心病臨床研究中,TC、TG、LDL-C、apoB、Lp(a)等指標,以高于對照組的P90分布為陽性、HDL-C及其亞類和apoAⅠ以低于對照組的P10分布為陽性,則冠心病組TC、LDL-C、apoB、TC的陽性率都接近30%,而HDL-C與apoAⅠ的陽性率為50~60%,Lp(a)為20%。血清中脂蛋白主要有HDL、LDL、VLDL及一種獨特的Lp(a),臨床上可以選用分別代表這幾種脂蛋白的實驗項目。Lp(a)測定的最大難題是方法學上難以達到標準化。但它與其他血脂指標都無明顯相關,是一項可以選用的獨立變量。VLDL的主要成分是TG ,但apoCⅡ、CⅢ、E及B的含量較少。VLDL增多時這些apo的變化不如TG升高明顯。故冠心病臨床不必采用apoCⅡ、CⅢ及E測定。代表HDL與LDL的各種試驗中,apoAⅠ、apoB測定在冠心病危險的判別中可能與HDL-C、LDL-C測定不相上下,但也有一些報告認為apoAⅠ優于HDL-C 或HDL-C優于apoAⅠ。

                     

                    實際上,HDL-C反映HDL運載脂質的代謝狀態,而apoAⅠ則反映HDL顆粒的合成與分解代謝。有人認為血清中的apoAⅠ可以用法直接測定,技術上比測HDL-C簡單,因此認為只要測apoAⅠ就可以省略HDL-C ,其實這是不妥的。特別是在apoAⅠ測定技術不過關的情況下,還是以首選HDL-C為宜。現在有人主張apoB作為首選指標,因為在致AS作用極強的小而密LDL(B型LDL)中,含apoB的比例較高,與大而輕LDL(A型LDL)相比,是apoB較多而Ch較少,故可出現LDL-C雖然不高,但血清apoB 增高的所謂“高apoB脂蛋白血癥”,它反映B型LDL增多。所以apoB與LDL-C同時測定有利于臨床判斷。總之,可根據技術人員素質與條件選用新三項[apoA Ⅰ、apoB及Lp(a)]于冠心病臨床。

                     

                    至于特殊檢查項目,只用于科研或特殊病例的臨床研究。例如LPL與LCAT活力測定,LDL受體活力或受體基因變異的檢查,某些apoLP缺乏(如apoCⅡ缺乏),apoLP基因變異,apoE多態性及其基因突變等。近年來還重視小而密LDL及氧化LDL與冠心病的相關,新的冠心病危險因素如同型半胱氨酸測定等。有些指標雖有臨床意義,但仍限于脂蛋白研究室采用。我國應用分子生物學技術于脂代謝研究也有十多年了,但除了有明顯的致病基因的遺傳病(如家族性高TC血癥的LDL受體基因缺陷)以外,大都不適于臨床應用。AS心血管病是多因素疾病,當然也是多基因參與的疾病,這是一個復雜的問題。以比較簡單的apoE基因型與老年性癡呆的關系為例,大都認為apoε4基因型的人容易發生老年性癡呆,但 ε4也不能作老年癡呆的診斷指標,據我院神經科調查老年癡呆(74例)的ε4等位基因頻率只有0.21,而對照組(健康老人78例)為0.11,只在統計學上有差異,用于診斷顯然無效。

                     

                    臨床應用不同于科研,應該選擇比較成熟的試驗,否則徒然增加工作量與費用而無實際效益。在沒有經過認真研究,對臨床意義不甚明了或操作方法還不可靠的情況下就擴大應用是不可取的,國內常常有追求新試驗的超前行為,應予糾正。

                     

                    5 血脂測定標準化問題

                     

                    血脂測定標準化要求實驗室之間對膽固醇等項目的測定結果具有橫向和縱向的可比性,要求達到規定的準確度。標準化工作的核心是準確性的可溯源性,為此首先要建立一個可靠的參考系統作為準確性基礎,然后將準確性轉移(傳遞)到常規測定中去,使常規測定系統可溯源到參考系統所提供的準確性基礎上來。目前我國已建成TC參考系統,已有批準的TC參考血清(國家一級標準)。其它項目的參考系統,尚在研究中。

                     

                    臨床化學參考血清(二級標準)要有通用性,但對試劑廠商生產的校準液只能要求適用于某一特定的分析系統,而不是通用的。校準液的標示值往往是按其基質偏差修正的,在采用相應的試劑時能使測定病人標本得到比較準確的結果。所以校準液的標示值并非實際值。檢驗人員往往將某種商品試劑的校準液在其他商品分析系統中作校準用,這種做法是十分錯誤的。當然,以市售的血清當作校準液使用,也是十分錯誤的。

                     

                    心血管病流行病學研究需要對人群的血脂水平作國際間與地方間的橫向比較,需要做到標準化。同一人群的血脂縱向研究,多中心協作研究及臨床療效觀察中也要求對四項血脂測定做到標準化。臨床上需要制定四項血脂的合適水平或異常水平的劃分標準、治療指針及治療目標,也必須在血脂測定標準化的基礎上進行。但是血脂測定標準化并非要求統一測定方法,而是要求實驗之間對同一批標本的血脂測定值取得基本一致,要求測定值落入在可允許的“不精密度”(CV)及不準確度(偏差)范圍內。見表3。

                     

                    根據目前我國部分城市的血脂分析質量調查,離表3的要求還相差甚遠,65家醫院經過3年4次考核結果TC達標的約有59%,TG與HDL-C達標的只有13%與34%。

                     

                    血脂準確測定應從分析前的準備開始,包括受試者的準備、標本采集與貯存,選用合格的時機及合格的校準物、選擇與使用等問題,對尚無推薦方法的項目,最好采用國際通用的方法(包括試劑配方與操作程序)。要加強學習,提高對商品試劑盒質量優劣的鑒別能力。

                     

                    表1 心血管血脂危險水平的分類[mmol/L(mg/dl)]

                     

                    我國血脂異常防治建議(1997)

                    歐洲心臟病學會等(1998)*

                    美國NCEP-ATP(2001)

                    TC

                    合適水平

                    ≤5.2(200)

                    ——

                    <5.2(200)

                    臨界范圍

                    5.2~5.7(201~219)

                    ——

                    5.2~6.2(201~239)

                    升高

                    ≥5.7(220)

                    >5.0(190)

                    ≥6.2(240)

                    LDC-C

                    合適水平

                    ≤3.1(120)

                    ——

                    <2.6(100)**

                    接近合適水平

                    ——

                    ——

                    2.6~3.3(100~129)**

                    臨界范圍

                    3.1~3.6(121~139)

                    ——

                    3.4~4.1(131~159)

                    升高

                    ≥3.6(140)

                    >3.0(115)

                    4.1~4.9(160~189)

                    極高

                    ——

                    ——

                    ≥4.9(190)

                    HDC-C

                    合適水平

                    ≥1.0(40)

                    ——

                    ——

                    ≤0.9(35)

                    <1.0(40)

                    <1(40)

                    ——

                    ——

                    ≥1.6(60)

                    TG

                    合適水平

                    <1.7(150)

                    ——

                    <1.7(150)

                    臨界范圍

                    ——

                    ——

                    1.7~2.2(150~199)

                    升高

                    ≥1.7(150)

                    >2.0(180)

                    2.3~5.6(200~499)

                    極高

                    ——

                    ——

                    ≥5.6(500)

                    注:*括號內的mg/dl數是原文所注,為簡約數
                    **NCEP-ATP-文件中寫作“最適水平”與“接近最適(高于最適)”,請參閱“淺議新修訂的血脂水平劃分方案”一文[中華雜志,2001,24(5):261]

                     

                    表2 我國高血脂癥患者的開始治療標準值和治療目標值[mmol/L(mg/dl)]

                     

                     

                    飲食療法開始標準

                    藥物療法開始標準

                    治療目標值

                    AS疾病(-)

                    TC>5.69(220)

                    >6.21(240)

                    <5.69(220)

                    AS危險因素(-)

                    LDL-C>3.62(140)

                    >4.14(160)

                    <3.62(140)

                    AS疾病(-)

                    TC>5.17(200)

                    >5.69(220)

                    <5.17(200)

                    AS危險因素(+)

                    LDL-C>3.10(120)

                    >3.62(140)

                    <3.10(120)

                    AS疾病(|+)

                    TC>4.65(180)

                    >5.17(200)

                    <4.65(180)

                     

                    LDL-C>2.59(100)

                    >3.10(120)

                    <2.59(100)

                     

                     

                    表3 美國國家膽固醇教育計劃所制定的技術目標(1995)

                    血脂指標

                    不準確度(相對偏差)

                    不精密度(CV)

                    總誤差*

                    TC

                    ≤±3%

                    ≤3%

                    ≤8.9%

                    TG

                    ≤±5%

                    ≤5%

                    ≤15%

                    HDL-C過渡目標

                    ≤±10%

                    ≤6%

                    ≤22%

                    1998年

                    ≤±5%

                    ≤6%

                    ≤13%

                    LDL-C

                    ≤±4%

                    ≤4%

                    ≤12%

                     

                    * 總誤差 = 相對偏差 + 1.96CV

                     

                    對一項生化試驗的臨床意義的評價往往受方法學的影響,例如目前在apoA Ⅰ、apoB測定中,有的國產試劑質量不合格,校準液不可靠,操作上只求簡單而放棄原則,以致歪曲臨床意義的判斷,這種不良傾向應引起重視,不明情況的臨床工作者應用了不可靠的實驗室報告的數據寫總結,造成不良后果可想而知。(轉自:中華檢驗醫學網;作者:北京醫院 李健齋

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